Die Abteilung Klinische Pharmakologie konzentriert sich auf die Frage, welche Enzyme und Transportsysteme für die bekannte große Variabilität in Wirkspiegeln, in Wirkungen und in Nebenwirkungen von Zytostatika verantwortlich sind. Die zugrunde liegenden genetischen Polymorphismen sollen identifiziert und charakterisiert werden. Das soll im Rahmen dieses Graduiertenkollegs an zwei ausgewählten Pharmaka, Melphalan und Cytosinarabinosid, untersucht werden. Für diese Medikamente ist eine große Variabilität in Blutkonzentrationen und Wirkungen dokumentiert, für Cytosinarabinosid sogar eine trimodale Verteilung der Blutkonzentrationen, was eine monogene Ursache der Variabilität suggeriert. Es soll also mit biochemischen (enzymkinetischen und transportkinetischen) Methoden anhand menschlicher Blutzellen und anderer Zellen nicht verwandter Spender ex-vivo sowie mit klinisch-pharmakologischen und pharmakokinetischen Methoden an krebskranken Patienten in-vivo untersucht werden, welche Enzyme und Transportsysteme für die pharmakokinetische Variabilität der Pharmaka verantwortlich sind.
Diese Projekte eignen sich hervorragend als Dissertationsthemen, da ein breites Spektrum von Methoden wie Enzymkinetik, Transportkinetik, Pharmakokinetik am Patienten, Konzentrationsmessungen mit HPLC und massenspektrometrischer Detektion, Analytik der DNA auf Polymorphismen, Analyse der Expressionsvariabilität (RNA und Protein), und die entsprechenden Verfahren der Biostatistik und Bioinformatik für eine spezifische Frage angewendet wird; alle erforderlichen Methoden sind innerhalb der Abteilung oder des Graduiertenkollegs gut etabliert. Sofern sich funktionell bedeutende Varianten finden, wird die Bedeutung diese Befunde in der Regel weit über das spezifisch untersuchte Zytostatikum hinausgehen.

Stand der Forschung
Das Alkylans Melphalan stellt eine der Säulen in der Therapie des Plasmozytoms dar und wird auch beim malignen Lymphomen (siehe 3.2.2) eingesetzt. Es hat erhebliche interindividuelle Unterschiede in der Pharmakokinetik, in der Intensität der Nebenwirkungen und im Ansprechen der Tumorerkrankung (Choi et al., 1989). Es ist bekannt, dass spezifische Transporter für neutrale Aminosäuren vom L- und T-Typ wie LAT1, LAT2 oder TAT1 (Kanai et al., 1998, Kim et al., 2002, Segawa et al., 1999) und wahrscheinlich auch Transportproteine organischer Kationen, die für die zelluläre Aufnahme und die renale Ausscheidung von Melphalan verantwortlich sind. Mittels radioaktiv markierten Melphalans bzw. der durch die gleichen Transporter transportierten Aminosäure Phenylalanin soll hier nun die Transportkinetik von Zellen unverwandter gesunder Probanden und von Tumor-Patienten untersucht werden, der quantitative Anteil der möglicherweise beteiligten Transporter abgeschätzt werden. Die Transportaktivität soll mit den genetischen Polymorphismen sowie mit Genexpressionsdaten in Beziehung gesetzt werden, um die Ursachen der Variabilität zu klären.
Nucleosidanaloga werden in der Therapie akuter Leukämien, lymphoproliferativer Erkrankungen und auch solider Tumoren eingesetzt. Für das Pyrimidinanalogon Cytosin-Arabinosid und für das verwandte Medikament Gemcitabin ist eine interindividuell hochgradig variable Pharmakokinetik bekannt, deren Ursachen bislang ungeklärt sind. Das Schlüsselenzym in der Aktivierung ist die Deoxycytidinkinase. Zellen, die dieses Enzym nicht besitzen, sind gegenüber Cytosin-Arabinosid resistent. Der Schlüsselschritt in der Deaktivierung ist die Desaminierung über die Cytidindeaminase. Es gibt erste Hinweise auf Polymorphismen in der Cytidindeaminase (Yue et al., 2003). Die bei Europäern relevanten Varianten und die Bedeutung für die trimodale Verteilung der Blutspiegel sowie für die Variabilität der Wirkung sind aber noch nicht untersucht. Als weitere wesentliche Kandidatengene sollen Nukleosid-Transporter analysiert werden, die Pyrimidine in Zellen hineintransportieren. Der Transporter hENT1 soll an menschlichen Blutzellen gesunder Probanden auf funktionelle Variabilität hin untersucht werden. Parallel soll das entsprechende Gen auf Polymorphismen hin untersucht werden und anschließend soll in klinischen Studien geklärt werden, ob die dabei identifizierten Varianten tatsächlich medizinische Bedeutung für Wirkungen und Nebenwirkungen von Cytosinarabinosid oder Gemcitabin haben.

  Weiterführende Literatur